图1. NHC催化Brook-Benzoin反应历程
通过对模型反应的条件优化,以及对反应底物的普适性研究,作者可通过此方法立体选择性地合成40余种高光学纯度的手性吲哚/咔唑α-硅氧基酮类化合物(图2)。
图2. NHC催化下高效、立体选择性合成手性吲哚/咔唑α-硅氧基酮类衍生物
作者对于该反应机理进行了详细探究。一方面,在针对反应催化剂与产物光学纯度的线性关系研究中发现,一分子NHC催化剂在反应立体选择性的决速步骤中仅与一分子反应底物产生相互作用(图3a)。同时,通过DFT计算发现,酰基硅烷与吲哚-7-甲醛两种反应底物对于NHC催化剂的亲和性存在差异(图3b)。吲哚-7-甲醛2a与NHC催化剂发生共价结合的能垒(G = 10.41 ~ 15.81 kcal / mol)远高于酰基硅烷1a与NHC催化剂的共价结合能垒(G = 8.80 kcal / mol)。因此作者认为,NHC催化剂在该反应中选择性地活化了酰基硅烷类底物。
图3. 两种反应物对NHC催化剂亲和力的研究
另一方面,为了验证反应中是否存在硅正离子的游离脱除,作者进行了多项控制实验探索(图4)。首先,在1l和2a的反应体系中加入潜在的游离硅正离子供体11或者12,结果并未发现有交叉产物3a生成(图4a)。其次,利用含有手性硅基团的酰基硅烷1n与底物2a反应,所得到的目标产物13具有单一非对映选择性(dr > 19:1,图4b)。最后,通过原位核磁显示,在反应过程中并未发现与苯甲醛安息香缩合过程相关的原料、中间体与产物形成,也未发现化学计量的新硅基产生。因此,在排除原位产生苯甲醛与底物2a之间Benzoin反应的可能性后,作者认为该反应历程确为NHC催化的酰基硅烷与醛之间的不对称Brook-Benzoin反应。
图4. 反应过程的控制实验
作者还通过DFT计算,明确了反应各步能级变化,从而确定了该反应立体选择性来源(图5)。酰基硅烷1a极易与NHC形成Breslow中间体II,中间体II与吲哚-7-甲醛2a发生亲核加成,通过过渡态TS3-1和TS3-2得到非对映异构中间体III-1和III-2。由于存在高能量壁垒,由中间体III-1形成过渡态TS4-1的过程受到阻碍,因此只能由中间体III-2通过过渡态TS4-2生成手性中间体IV。随后,中间体IV可通过进一步转化生产单一构型的手性目标产物3a。
图5. DFT计算Brook-Benzoin反应能量分布
最后,作者对目标产物在新农药杀菌剂创制中的研究应用进行了初步探索(图6)。化合物3a可以通过简单转化,引入多种潜在农药活性基团,并以较高收率和立体选择性获得多种功能分子(如化合物14 ~ 18)。作者将所有制备得到的手性α-羟基酮类衍生物进行了抗猕猴桃溃疡病菌(Psa)离体活性测试,结果显示有14种含有吲哚/咔唑片段的手性α-羟基酮衍生物具有优于商品农药杀菌剂“噻菌铜”和“叶枯唑”的抑制效果(图6)。
图6 目标化合物在合成和农药杀菌剂研发中的应用
在接下来的工作中,作者将持续依托pg电子平台(中国)科技有限公司绿色农药与农业生物工程国家重点实验室培育基地和教育部重点实验室高水平科研平台,深入探索这类吲哚和咔唑衍生的手性α-羟基酮类化合物在绿色新农药创制中的应用,以期发现新型高效农药先导结构。
此工作由pg电子平台(中国)科技有限公司金智超教授和郝格非教授共同指导。pg电子平台(中国)科技有限公司绿色农药与农业生物工程教育部重点实验室、国家重点实验室培育基地博士生汤承浩为论文第一作者。理论计算部分由国家“杰青”郝格非教授指导,论文共同第一作者、博士生王玮完成。
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Carbene-Catalyzed Activation of C-Si Bonds for Chemo- and Enantioselective Cross Brook-Benzoin Reaction.Chenghao Tang, Wei Wang, Guoyong Luo, Chaoyang Song, Zhaowei Bao, Pei Li, Gefei Hao,* Yonggui Robin Chi,* and Zhichao Jin* Angew. Chem. Int. Ed. 2022, DOI: 10.1002/anie.202206961